1971年“成人呼吸窘迫综合征”作为诊断名词正式使用

•引子•

　　急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS），是患者原心肺功能正常，后在如严重创伤、烧伤、休克、感染、大手术等过程中出现以肺泡毛细血管膜损伤，肺内微血栓形成，并以肺水肿和微肺不张为病理特征，临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的一种临床综合征。目前ARDS仍是国内乃至国际上的诊治难点，尤其是早期发现率低，在病因持续存在的条件下，或伴发其他器官衰竭，病死率高达50%~70%。

ARDS简史

　　最早的有关ARDS的记录可以追溯至第一次世界大战期间。当时在美国军队中曾出现过一种怪病。许多伤兵发生严重的呼吸困难，不停地咳嗽，咳出的痰液呈粉红色的泡沫状。还没等军医们弄明白什么病症，病人便发生呼吸衰竭，很快就死去了。这种情况并非孤例，甚至造成了大量的战斗减员。军医们对此束手无策，直到大战结束，这种“怪病”的原因依然是个谜。

　　“一战”结束后，这种怪病大规模暴发的情况也就消失了。但很快，等到第二次世界大战爆发后，各国军队中都出现了先前的那种怪病。此后，20世纪50年代的朝鲜战争、60年代的越南战争，每当有大的战事爆发时，这种怪病也就随之而来。因此有人戏称这种病为“战争幽灵”。

　　怪病难以诊断是因为它的原发病很多，比如枪伤、撞击、溺水、炮弹爆炸引起的气浪冲击等。据粗略估计，怪病的原发病多达100 多种。

　　后来我们知道了这种怪病其实就是ARDS。士兵们在战场上受重伤后触及肺部，从而引起了呼吸窘迫。由于当时没有认清它的发病机制，从而延误了治疗，造成了高达50%~70%的病死率。

　　20世纪40年代，在有关报道中，有人把受到严重创伤后发生的呼吸衰竭称为“创伤后湿肺”。创伤性湿肺是指由胸部损伤所引起的肺组织充血、间质水肿或出血的综合性病变，“湿肺”是指肺部受创或挤压后积存了超量的肺液，从而影响了正常的呼吸。

　　1950年又有以“充血性肺不张”为名描述与ARDS类似的外伤引起的呼吸衰竭，1960年以来，由于创伤、失血性休克等治疗条件的改善，伤者常能度过休克的难关，但最终仍因呼吸衰竭而死亡。于是 “休克肺”的问题重新被重视和研究。

　　1967年美国医生阿什保（Ashbaugh)等人首次报道平民创伤后的急性呼吸衰竭，当时认为表面活性物质代谢和功能失常是病症的主要病因，提出了成人呼吸窘迫综合征（Adult Respiratory Distress Syndrome ，ARDS)这一名称。1971年Petty等正式使用“成人呼吸窘迫综合征”作为诊断名词。¹

　　同时，阿什保等也注意到了此病与刚出生的婴儿常患的呼吸窘迫颇为相似。婴儿发生呼吸窘迫又称肺透明膜病，主要见于早产儿，由于缺乏肺表面活性物质，呼气末肺泡萎陷，致使出生后不久出现进行性加重的呼吸窘迫和呼吸衰竭。

　　1992年欧美危重病及呼吸疾病专家联席会议提出将ARDS中“A”的含义由“Adult” （成人）改为“Acute” （急性），更名为“急性呼吸窘迫综合征（ARDS)”。

ARDS的发病机制

　　急性呼吸窘迫综合征实质上是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧为特征的急性呼吸衰竭。换言之，ARDS并不能简单地定义为一种疾病，而是一系列病理改变的连续变化过程。“综合征”本身就具有双层含义：①“综合征”不是一个独立的疾病，而是一组“症候”。 ②每个“综合征”都有几项基本特征。如“获得性免疫缺陷综合征(AIDS)”的命名就表明，罹患AIDS (艾滋病）的全体病人都符合两个基本条件：“获得性”（不是遗传性）和“免疫缺陷”，而个体病人可以表现为恶性肿瘤、肺炎、真菌感染等多种多样的具体疾病。

　　1996年，国外学者保恩（Bone)经过研究发现，机体在感染或受到创伤时会释放促炎介质，但同时也会释放大量的抗炎介质。保恩以此为依据提出了一个“代偿性抗炎反应综合征” （Compensatory Anti¬inflammatory Response Syndrome，CARS)的概念。如果危重病人的代偿性反应能力降低以及发生代谢功能紊乱，就会引起全身过度的炎症反应，使机体陷人高动力循环及高代谢状态中。这种状态在1991年被美国胸科学会和危重症医学会命名为“全身炎症反应综合征”(Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS) 。²

　　在病情的初期阶段，SIRS和CARS有一个相对的平衡期。这是由于内源性抗炎介质的增加“抵挡”住了少量炎症介质的释放。但如果病情进一步发展，大量的炎症介质进入循环，引发“瀑布效应”，抗炎介质不足以抵消其作用，造成炎症反应的扩散和失控。这种扩散和失控不但破坏局部组织细胞，还可以“远程打击”各个器官。

　　肺部在SIRS发作时首当其冲。肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全，从而引发急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI)。一般认为，ALI 是ARDS的早期阶段，严重的ALI即被定义为ARDS。

　　同时，SIRS发展至严重阶段则可引起多个系统或（和）器官的急性功能障碍或衰竭，导致“多器官功能障碍综合征”（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS)的发生。其中，MODS 发展中最早、最多发生的症状就是ALI；MODS最终可发展为多器官衰竭（Multiple Organ Failure，MOF)，ARDS 即MOF 在肺部的表现。

可以导致ARDS的病因很多。流行病学研究表明，脓毒血症和多发性创伤是ARDS的最常见病因，ARDS发病中有40%~60%由脓毒血症、20%~35%由多发性创伤、10%~20%由医院获得性肺炎（HAP) 和误吸性肺炎、9%由大量输血、7%由急性胰腺炎所致。单个易感因素存在时的发病率为5.8%，多个因素存在时的发病率为24.6%。单纯菌血症时，有5%~20%并发ALI，而菌血症导致全身炎症反应或器官衰竭时，有25%~40%的患者会发展成为ARDS，多发性创伤时有5%~ 8%发生ARDS。在基础疾病相似的情况下，高龄患者发生ARDS的危险性更大。

　　至于诱因，是根据目前所谓的“二次打击（Second Insult)”的假说提出来的。这一假说认为，创伤、烧伤和大手术等为“第一次打打”；脓毒血症则为“第二次打击”。受“第一次打击”后，机体对“第二次打击”的反应发生异常，从而发生ARDS 或MODS等灾难性的后果。

ARDS的诊断与治疗

　　鉴于ARDS在实质上是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭，所以动脉血氧分压和氧合指数的相关数据就 成了诊断ARDS 的主要标准。最早报道ARDS的美国医生阿什保等人就是根据动态监测动脉血气，从而发现和提出了ARDS的概念。

　　1992年欧美ARDS联合专题会议制定了ARDS的诊断标准《急性肺损伤和急性呼吸窘迫的建议标准》。这份ARDS诊断标准主要列出了以下4项指标:①急性起病。②Pa0₂/Fi0₂<39.9kPa (300mmHg)为ALI，Pa0_２/ Fi0_２<26.6kPa (200mmHg)为ARDS。③X 线胸片显示双肺浸润影像。④肺动脉楔压<2.4kPa (18mmHg)或无左房高压的临床证据。

　　这四项标准虽然操作起来简单易行，但也存在着过于宽松的缺陷，致使诊断的准确性降低。此外，该标准仅集中在肺的生理学异常而忽视了病因的不同。同时，由于没考虑到因病因不同进展为ALI/ARDS这一综合征的过程亦各异这种现象，因此不能反映不同病因所致的脏器功能障碍的严重程度和病理生理改变。

　　在我国，1997年中华医学会急诊学会、呼吸学会联合召开ARDS 研讨会，根据我国具体情况，提出与国际接轨，修订标准为： ①ARDS的原发病或诱因，如脓毒症、多发伤、胃内容物误吸、肺挫 伤、重症肺炎、淹溺和急性胰腺炎等，多呈急性起病。②呼吸困难甚至窘迫。③氧合指数Pa0２/Fi0２<26.7kPa，不管PEEP水平的高低，但Fi0２最好在呼吸机密闭环路中测定。④X线胸片表现为肺纹理增多，边缘模糊，斑片状或大片阴影等间质性肺泡性改变。⑤肺毛细血管 楔压<2.4kPa或临床排除急性左心功能不全。上述标准中的氧合指数<40.0kPa应诊断ALI。

　　在具体的治疗上，目前还没有特别有效的方法。只能根据患者病理生理改变和临床表现，采取针对性或支持性治疗措施。

　　由于ARDS患者并发院内感染的几率很高，部位多在比较隐匿的肺脏和腹腔，再加上原发病和ARDS本身病情的影响，生前做出诊断的很少。因此，应仔细查找感染灶，严格无菌操作，尽可能减少留置导管，防止褥疮。呼吸机及吸痰管道应定期消毒。一旦发现临床感染征象，应及时选用有效抗生素。只有原发病得到控制，ARDS才能向好的方向转化。

　　合理、适时的应用机械通气，可能是使ARDS由早期严重病死率降至目前50%左右的主要原因之一。若间歇正压通气仍不能使Pa0₂维持在6.67kPa(50mmHg)以上时，则应采用呼气末正压通气(PEEP)，以便复张萎陷的肺泡。使用PEEP时要注意观察气道内压力及心排血量，以减少气压伤和对回心血量的不利作用。但PEEP本身不能防治ARDS，只是作为一种支持手段，延长患者的存活时间，为综合治疗赢得机会。

　　液体管理是ARDS治疗的重要环节。应严格观察液体的出人量， 尽量减少输人量，以使肺血管内液量尽可能最小，但同时需保证足够的左室充盈以维持心排血量，必要时可放置肺动脉漂浮导管，动态监测PCWP (肺毛细血管楔压）。不然，则需严格细致观察尿量作为。

　　对ARDS早期是否应该应用激素，存在着一定争议。大多数学者认为糖皮质激素对于ARDS后期预防肺纤维化的形成有一定作用，建议纤维化形成期可以应用，但目前有研究认为ARDS早期（24小时内），纤维增生过程就已经开始，建议早期长期应用甲基强的松龙，会改善外源胰岛素抵抗并促进炎症消散，进一步减轻炎症介质对肺纤维化的作用，抑制肺纤维化的形成。

　　辅助治疗ARDS的治疗方法还很多，如氧自由基消除剂的应用，肺泡表面活性物质替代疗法及N0吸人疗法等都在临床上开始应用，并且取得了较好的效果，相信随着临床经验的积累和研究的深人，它们将更有效也应用到ARDS患者的临床治疗中。

我国关于急性呼吸窘迫综合征的研究情况

　　我国关于ARDS的相关研究开展得较晚。直到20世纪80年代，ARDS对于中国医学工作者来说还是一个模糊的概念。1980年，中国第三军医大学新桥医院正式开始了对ARDS的科研攻关项目。

　　现在的第三军医大学全军呼吸研究所内，还保留着一份1982年毛宝龄教授与他的研究生钱桂生关于ARDS发病机制的记录:打击创伤→损伤机体释放炎性分子油→因子损伤毛细血管→毛细血管通透性增强→血管内液渗人肺泡→导致氧气进人不了肺，肺里的二氧化碳排不出→出现急性呼吸衰竭。

　　这份在现在看来非常简单的记录花费了钱桂生和毛宝龄教授2年的心血，而国外得出类似的结论却用了10年时间，这不能不说是我国医学科研历程中值得记录的一笔。

　　钱桂生和他的同事们先从动物实验开始，尝试建立ARDS的动物模型。他们将油酸注射到狗的体内，使其出现急性呼吸衰竭症状，从而复制ARDS动物模型，然后进行各种数据测试、分析。

　　经过长期大量的实验后，钱桂生发现，如果提取液远低于复制油酸型呼吸衰竭犬模型的用量，那么动物模型就很难起到模拟收到严重创伤后患者的情形。鉴于此，钱桂生改用同种犬骨髓提取液，由犬的静脉注人体内，从而使实验犬产生呼吸窘迫的症状。然后通过观察相关病理学的改变，探讨出导致ARDS的一系列重要因素。至此，钱桂生建立了当时国际上最先进的ARDS动物模型。这一标志性的突破为中国人攻克“战争幽灵”带来了一线新的曙光。

　　科研组的条件是非常艰苦的，没有当时国际上先进的专业实验室，也没有专业研究人员的相关编制。在毛宝龄、郭先健等前辈的支持和指导下，钱桂生等8名军事医学工作者任劳任怨地工作者，终于发现了导致ARDS的重要因素一呼吸肌疲劳一的病因。

　　“呼吸肌疲劳”这一概念由1988年美国心、肺和血液研究所(NHLBI)制定。病人在受到严重创伤后，呼吸肌为了维持生理功能 的需要，长期超负荷运转，不能产生及维持一定的肌力，即收缩无力，则称为呼吸肌疲劳。由于呼吸肌收缩无力，使有效肺泡通气量减低，最终可导致呼吸衰竭。

　　钱桂生等人建立了同种犬脂肪提取液注入犬体的实验模型，借助计算机图像分析技术，对呼吸肌强度和耐力进行测定，从中发现了急性缺氧和二氧化碳潴留是产生呼吸肌疲劳的主要原因；并通过实验，进一步发现了氨茶碱有增强呼吸肌肌力的有效作用。

　　在钱桂生团队的努力下，国内ARDS病死率由65.8%下降到45%左右，并且根据中国国情制定了相应的诊断标准。

　　令人欣喜的是，钱桂生和他的同事们在ARDS病理机制的研究上取得重大突破的同时，还从中药中找到了一种治疗ARDS的有效药物——山莨菪碱。

　　山莨菪碱是从茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱。它是一种常见的中药，被广泛应用于感染性休克、肺水肿等疾病的治疗。钱桂生和同事们经过多次实验发现，山莨菪碱有抑制血小板和白细胞聚集，抑制补体活化等作用，对ARDS有良好的治疗效果。

　　钱桂生还用山莨菪碱、地塞米松、布洛芬、己酮可可碱药物进行了多次的动物治疗实验，发现布洛芬可使肺渗出减少、肺损伤减轻、动脉血气改善。同时也明确了己酮可可碱能减轻肺水肿。这些新药很快被投入到临床中，很大程度上改善了目前国内ARDS的治疗状况。

　　国内另一家对ARDS进行系统研究的单位是复旦大学附属中山医院，在呼吸病研究所所长白春学教授，王向东和宋元林两位特聘教授领导下，对急性肺损伤发病机制，在线荧光法血气监测方法，中、西药 物和机械通气治疗ALI/ARDS的新技术进行了系统研究。

　　在肺损伤发病机制的研究方面,最早研究了肺水通道的生理功能和病理条件下的新功能，并以此为切人点深人探讨了AQP及其他离子通道在ALI/ARDS中的作用，在ALI/ARDS的发病机制研究中不但开辟了新的领域更达到了新的深度。通过建立各种原因所致肺损伤的动物模型，应用多种方法治疗，取得一定疗效，指导了向临床应用的开发方向。整体的在实验动物水平的机制研究和治疗研究具有长期性、连续性和全面性的特点，是一项系统的研究。为使研究从基础向临床转化奠定了坚实的基础。

　　为了连续实时监测气体交换，在国际上首次发展成功连续监测动脉血氧和pH变化的荧光法血气分析仪雏形；体内、外研究均证实光导荧光氧传感器可实时监测动脉血氧分压、pH和C02变化。这一研究不仅是一项开拓性和创新性的研究，也提示我们的研究达到了国际领先水平，并可根据这一血气分析仪雏形，通过转化医学常规逐渐应用于临床。

　　此外研究了多种药物在肺损伤治疗中的可能性。在多种肺损伤的动物模型中，研究了氨溴酸、内皮素受体拮抗剂替唑生坦、脂质体前列腺素E1、特布他林、姜黄素、CCR2抑制剂和角质细胞生长因子2 (KGF2)等对炎症、肺动脉高压和氧供等的治疗作用。与国内外同类技术相比，KGF2治疗肺损伤的创新性和先进性达到了国际领先水平，并且有广泛的市场前景。

　　肺损伤治疗新技术也有突破。在国际上首次提出联合应用血液净化和膜氧合器治疗难治性ARDS，加速肺水肿消散和改善预后，并获得了相关专利。应用保护性机械通气包括小潮气量和双水平压力调节通气治疗肺损伤，最终达到了降低病死率、延长患者生命、提高生活质量及节约费用的目的。

.尾声.

　　ALI/ARDS的发病机制是一种肺内过度性、失控性的炎症反应，多种炎症细胞和炎症介质是ALI/ARDS发生发展的关键因素。因此，阻断炎症细胞失控性释放细胞因子和炎症介质已成为当前治疗ALI/ARDS的关键。

　　阻断炎症细胞释放细胞因子的方法是，根据细胞因子诱生的环节对靶细胞活化至炎性细胞因子产生、释放这一 过程中的多处关键点进行相应的阻断干预。

　　钱桂生课题组据此筛选出多种ALI/ARDS特异环节新药和靶向治疗药物，建立了多种蛋白质（LBP%鞭毛蛋白） 与多抗的制备、分离、纯化及鉴定检测方法，构建了TLR4、MD2等反义真核表达载体并建立了肺血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞、肺泡2型上皮细胞及单核细胞的培养方法，为进一步的研究奠定了良好基础。

参考文献

[1]白春学，孙波.急性呼吸窘迫综合征.上海：复旦大学出版社，2005.

[2]Bernard GR, Artigs A, Brigham KL, et al. The American -European Consensus Conference on　ARDS: Definitions, mechanisms, relevant　outcomes, and clinical trial coordination. Am J　Respir Crit Care Med，1994, 148:818-24 .

[3]Matthay MA. Acute hypoxemic respiratory　failure: pulmonary edema and ARDS. In: George  RB, Light RW, Matthay MA, et al (ed)　.Chest Medicine. 3th ed. Baltimore: Williams &  Wilkins. 1995，593-608.

(审稿专家：白春学)

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