•引子•

　　阿雷提乌斯（Aretaeus)是公元前2世纪古希腊卡帕多西亚地区的一名医生，在目前我们所能看到的有关记录中，他曾经描述过这样一种病症：

　　(病人）突然体温升高，继而头疼难忍，浑身颤抖。他们不停地咳嗽，胸部剧烈起伏，简直要把肋骨折断了。他们还吐出红褐色的痰……没过多久就死去了。

　　这种可怕的症状在长达两千年的时间里屡次被医学家们提及。有些人认为一定有某种可怕的“无形的邪恶力量”侵入了人体，致使人生病、死亡。

那么，现在让我们顺着历史的长河向前回溯，沿着一代又一代科学家的足迹，去揭开这股“无形的邪恶力量”的神秘面纱。

细菌学的诞生

　　列文•虎克（Antonie van Leeuwenhoek，1632一1723)是荷兰著名生物学家。列文幼年时没有受过正规教育，1648年到阿姆斯特丹一家布店当学徒。20岁时回代尔夫特自营绸布，中年以后被代尔夫特市长指派做市政事务工作。列文有一个磨制透镜的爱好，据说其一生共磨制了不同类型的透镜400多个，这些透镜帮助他打开了微生物世界的大门。

　　“大量难以相信的各种不同的极小的‘狄尔肯’（Dierken，拉丁文，即微小活泼的东西）……它们活动相当优美，它们来回地转动，也向前和向一旁转动……一个粗糙沙粒中有100万个这种小东西；而一滴水——在其中，狄尔肯不仅能够生长良好，而且能活跃地繁殖——能够寄生大约270多万个狄尔肯。”

　　上述的记录摘自列文所撰写的报告《列文虎克用自制的显微镜， 观察皮肤、肉类以及蜜蜂和其他虫类的若干记录》。1673年，列文在好友解剖学家德•格拉夫的劝说下，把这篇报告寄给了英国皇家学会，结果在科学界引起了轰动。

　　1683年，列文从一位看门人的牙垢里观察到了一些比“狄尔肯“更微小的东西。他描述它们“像小蛇一样优美地扭动着”。直到1828 年，德国生物学家埃伦伯格（Christian Gottfried Ehrenberg，1795—1876)根据他观察到的杆状“狄尔肯”，正式给这种“小东西”命名为“细菌”（Bacteria)。这一命名来源于希腊语βακτηριον，意为“小棍子”。

　　那么，这些“小棍子”到底是怎样产生的呢？长期以来，科学界流行着一种所谓的“自然发生说”。“自然发生说”认为，不洁的衣物会自生跳蚤和虱子，污秽的死水会自生蚊蚋，肮脏的垃圾会自生虫蚁，粪便和腐败的尸体会自生蝇蛆。总之，生物可以从它们存在的物质元素中自然发生。在中国明代的《菜根谭》里就有这样的记述：“粪虫至秽变为蝉，而饮露于秋风；腐草无光化为萤，而耀采于夏月。”这也是一种“自然发生说”。

　　古希腊学者亚里士多德，中世纪神学家阿奎那，甚至连17世纪的大科学家牛顿，都相信这种学说。有些过于执著的“自生论”者，例如17世纪的比利时化学家、医生范•赫尔蒙脱，甚至想人非非地提出了“用小麦孵化老鼠”的方法。

　　1859年，达尔文在经过了长期的实地考察后，出版了《物种起源》这一伟大的著作，在科学界掀起了轩然大波。宗教势力对此大加抨击，称其为“异想天开的恶魔言论”，但也有许多科学家对此坚信不疑。德国博物学家海克尔（E.Haeckel，1834—1919)就是一位坚定的达尔文主义者。在达尔文主义的影响下，他还建立了 “一元论”哲学， 认为世界上的一切事物和现象都有一个“起点”，都是由某种“一元物”发展演变而来的。并且，他认为“细菌”就是“一元物”之一。 因此，1866年，他公开建议使用“原生生物”（Protoctists)来命名包括细菌在内的所有单细胞生物（细菌、藻类、真菌和原生动物等）。

　　随着19世纪物理学、化学的进步和显微镜的改进，人们对细菌的认识也越来越深人。但人们没有想到的是，即使渺小如斯的存在， 有时也会造成大的劫难。

真相的代价

　　塞梅尔魏斯•伊格纳兹•菲利普（Semmelweis Ignaz Philipp)是匈牙利的一位妇产科医生。1846—1850年间，他在维也纳综合病院的第一产院工作。妇产科大夫平时接触最多的当然是孕妇，而菲利普在工作中发现，这些孕妇生育后经常有人因患产褥热而死去，病死率很高，大概每十个产妇中就有一个。

　　当时人们对于产褥热的发病原因尚不明了。为了解开谜团，菲利普尝试了许多方法。他一开始怀疑产房的空气中含有“有毒气体”，但很快就否定了这一想法，因为接生的大夫和新生的婴儿并没有受到任何“有毒气体”的侵害。接着，他又尝试着从产妇对分娩的恐惧心理、便秘等现象入手，还是一无所获。他甚至尝试改变妇女的分娩姿势、改变哺乳期等，但还是无法控制产褥热的发病。菲利普的研究一时陷人了困境。

　　随着研究的深人，菲利普发现，在第一产院（医学生的实习医院）的产妇和新生儿因产褥热引发的病死率高达18%，而培训接生员的第二产院中产妇和新生儿因该病死亡者却仅有2.7%，甚至在家中分娩的妇女患产褥热的机会都少于第一产院。这是什么缘故呢？

　　1847年，菲利普的一位做法医的朋友在做常规病理解剖时，不小心割破了手指。当时这位法医并未在意，但很快他就得了败血症，没多久就去世了。在做尸体检查时，医生们发现了一个奇怪的现象，就是这位患败血症而死的法医的表现已经发生了一些变化，竟然与患产褥热而死的产妇非常相似。这一现象引起了菲利普的注意。

　　菲利普把朋友的死和产妇的死联系在一起进行调查。他发现，许多第一产院的医生和实习生在太平间里做完病理解剖后，不洗手就直接进人产房为产妇接生。由此，菲利普恍然大悟，他知道自己已经找到了答案。

　　法医朋友因为在做手术时接触到了病人的尸体，手指被割破后感染了某种“有机物或有机毒素”（这是菲利普当时的认为），从而引发了败血症；而医院的大夫在解剖完尸体后，手上也带有了一些致病的“毒素”，从而使得产妇患上了产褥热。第二产院的接生员们并不参加病理解剖，所以接触到这种“毒素”的机会很少，这也同样解释了为什么那些在家生育的妇女很少患产褥热。虽然菲利普还没有弄清这种“毒素”到底是什么，但有一点是肯定的，那就是医生在接生时一定要处理好个人卫生。

　　因此，菲利普要求医生们在做手术或为产妇接生时一定要先用漂白粉溶液洗手。当时很多医生认为这是多此一举，但经不住菲利普的再三强调，还是照样做了。结果大家发现，产妇因患产褥热而死亡的比例大大降低。后来，菲利普又用漂白粉溶液浸泡手术器械，进一步降低了产妇的病死率。

　　菲利普留下了一个遗憾，那就是他并没有看透所谓的“有机毒素”的真实面目。而此时历史已经进人了19世纪中叶，离真相的揭开已经不远了。

擒获“真凶”

　　就在菲利普去世的1865年，欧洲各地突然暴发了一种奇怪的“蚕病”，大批的蚕不断地生病，不吐丝，不作茧，浑身起棕黑色的斑点，并且成批地死亡，对养蚕业造成了极大的打击。

　　法国化学家路易斯•巴斯德（Louis Pasteur)受政府的委托，前往法国南部调查蚕病事件。巴斯德发现，这种黑斑病见于蚕卵、蚕身及蛾身上，呈现出棕黑色的小斑点，就好像撒开的胡椒粉一样。大部分病蚕在结茧之前就死亡了。

　　这到底是一种什么病？蚕是怎样获病的呢？巴斯德陷人了深深的思索。

　　巴斯德取了一只死掉的病蚕，放在容器里加水研磨成汁，然后取了一滴放在显微镜下观察。他发现在蚕的浆汁里充满了椭圆形的棕色微粒。这些微粒非常活跃，而且还能进行快速地繁殖。他又取了一只健康的蚕，照样磨成汁后进行观察，结果没有发现那些微粒。

　　看来，这些“微粒”就是罪魁祸首了。由于它们能使植物或动物致病，巴斯德便称它们为“病菌”，即“致病的细菌”。

　　这是人类历史上第一次发现细菌能够致病。此后，巴斯德继续研究，发现了更多类型的病菌。

　　1880年12月，巴斯德从一位狂犬病患者的唾液里发现了一种呈短链状排列的细菌。

　　巴斯德用牛肉汁培养这种细菌，将菌液再次注射到兔子和狗体内，毒力再度表现出来。检查这些动物的血液，看到了与培养物相同的细菌。

　　狂犬病的潜伏期通常是很长的，而从唾液中分离的病原菌致死作用却很快。这引起了巴斯德对这种病原菌的怀疑，他猜想可能有一种微生物与狂犬病的病原体同时存在于唾液中。

　　1881年1月，巴斯德公布了他发现的这一病菌。但此时他还不清楚这种病菌会导致哪种疾病。凑巧的是，3个月后，远在大洋彼岸的美国，也传来了发现相同病菌的消息。

　　在美国发现这种短链状细菌的是美国军医乔治•米勒•斯坦伯格(George Miller Sternberg，1838—1915)。当时还是在1880年9月，乔治正致力于病原学的研究。在一次体检中，他发现自己患了大叶性肺炎，就取了自己的唾液样本进行观察，结果发现了巴斯德所见的同样的细菌。由于他还没有弄清这种细菌的致病机制，所以迟迟没有公布。一直到巴斯德的论文发表后，乔治意识到两人发现了同一种病菌。于是，在1881年4月，乔治也公布了自己的发现，并在文章中指出就是这种病菌导致了大叶性肺炎。

　　1884年4月，德国医生艾伯特•法兰克尔（Albert Fraenkel)从一名大叶性肺炎患者的口腔和喉咙里再一次发现了这种短链状细菌。1886年，艾伯特发表了自己的论文，在文章中给这种细菌正式命名为“肺炎链球菌” （Streptococcus Pneumoniae)，简称“肺炎球菌”。

　　现在我们知道，肺炎链球菌通常潜伏在人的鼻腔里，通常多数不致病或致病力很弱，少数则致病力较强。它的致病机制是在自身外面形成一层荚膜，这层荚膜能够抵抗人体吞噬细胞的吞噬作用，从而使得肺炎链球菌大量繁殖。由它引起的疾病主要有中耳炎、败血症、菌血症、肺炎及脑膜炎等。

　　到这里，真相已经大白了。阿雷提乌斯提到的那种可怕的疾病，就是由肺炎链球菌引起的细菌性肺炎；而菲利普遭遇到的产褥热，其主要致病细菌就包括肺炎链球菌。时至今日，据世界卫生组织的统计，目前在所有可以通过接种来预防的疾病里，肺炎链球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的头号病因。

肺炎疫苗的问世

　　1882年巴斯德就曾指出，预防接种具有抗肺炎球菌感染的可能性。1911年，人们开始试用全菌体疫苗来预防肺炎球菌感染。全菌体疫苗的第一次大规模应用是在1914年的南非金矿矿工暴发大叶性肺炎的事件中。1915年，5价疫苗开始进人临床。但这种疫苗的局部不良反应较强，免疫效果太差。

　　1918年，欧洲暴发了“西班牙流感”，同年，美国也受到波及。事后统计，全球共有约5 000万人在这场大流感中丧生。这场灾难的真正凶手虽然是甲型H1N1流感病毒，但最终导致人员死亡的真正病因就是由肺炎链球菌引起的细菌性肺炎。

　　面对肺炎链球菌的肆虐，人们加快了疫苗研制的进度。1928年，英国细菌学家弗雷德里克•格里菲斯（Frederick Griffith)发现了两种不同的肺炎链球菌，一种是有荚膜、毒力强、菌落呈光滑型（S)的3型肺炎链球菌，另一种是无荚膜、毒力减弱、菌落呈粗糙型（R)的2型肺炎链球菌。经过试验，前一种对实验白鼠有毒，而后一种没有毒。他把有毒菌株加热杀死后和无毒菌株混合，结果发现无毒菌株可以接受有毒菌株的DNA，从而使无毒菌株转化为有毒菌株。这一现象被称为“转化”，是生物学上一个非常重要的概念。格里菲斯据此试图研制出肺炎链球菌疫苗，不过因为技术上的原因，这一尝试失败了。

　　1937年，婴儿免疫接种继续使用1型肺炎球菌全菌疫苗，但没有取得理想的效果。这时人们认识到人的生命早期对多糖抗原的免疫应答达不到最佳程度，因而全菌体疫苗也就逐渐退出了历史舞台。

　　1946年，美国研制出了14价肺炎球菌多糖疫苗，并获得了生产许可证。可是，随后不久，因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果，但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是，在一些医学专家的坚持下，肺炎球菌疫苗的研究得以重新开展。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。

　　我国（中生集团)成都生物制品研究所于1996年开始对23价肺炎球菌多糖疫苗开展一系列研究。1999年连续3批试样品经中国药品生物制品检定所检定全部合格，产品主要质量指标达到了《欧洲药典》的标准。2005年1月4日经国家食品药品监督管理局（SFDA)批准，23价肺炎球菌多糖疫苗获得新药证书。这是中国首家自主研发成功的23价肺炎球菌多糖疫苗（商品各：惠益康），填补了国内的空白。

　　2006 年8月获得GMP (Good Manufacturing Practice，良好作业规范)证书后，成都生物制品研究所成为全球第三家23价肺炎球菌疫苗生产厂家，结束了跨国公司独占中国疫苗市场的时代。

.尾声.

　　肺炎链球菌是引起社区肺炎、支气管炎常见的病原菌之一，肺炎链球菌也可以引起中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎和菌血症。全球每年约有70万~100万5岁以下儿童死于肺炎球菌性疾病。在全球疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病已成为导致5岁以下儿童死亡的首要病因。低龄儿童（尤其是2岁以下儿童）是肺炎球菌疾病的主要易感对象，并且往往是肺炎球菌携带和传播的源头。

　　目前肺炎球菌疫苗由纯化的23型肺炎球菌多糖组成。尽管该疫苗覆盖了致病型的大部分,但它不能预防所有肺炎球菌型引起的疾病。而且与其他多糖一样,肺炎球菌多糖抗原是非T-淋巴细胞依赖性抗原，2岁以下婴幼儿不能对疫苗产生保护性抗体应答，而该年龄段人群是肺炎球菌感染的高危人群。为了能在2岁以下的婴幼儿中控制肺炎球菌疾病,需要发展免疫原性更好的疫苗。

　　惠氏医药公司（现为辉瑞医药公司）于2000年研制并在美国上市了7价肺炎球菌结合疫苗（商品名沛儿），以肺炎球菌荚膜多糖结合蛋白载体（CRM197)构成完整的抗原体系，在低龄儿童（包括2岁以下儿童）中使用，也可有效实现疫苗保护作用。针对5岁以下儿童流行病学特点， 沛儿筛选7种最常见的肺炎球菌血清型4 、9V 、14 、19F 、23F 、18C和6B，覆盖了80%以上致病血清型，对于婴幼儿预防肺炎球菌感染起到了很好的免疫保护作用，这种疫苗也已在我国临床上使用。

(审稿专家：周新)

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