肺癌的历史与防治

•引子•

　　肺癌，全称“支气管肺癌”，是一种常见的肺部恶性肿瘤，其病死率已占癌症病死率之首。绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，近年来，随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌症的男性病人中肺癌已居首位。据上海市恶性肿瘤统计资料，在男性癌症病例中，肺癌发病率急剧增多，居第一位。

　　目前我国肺癌发病率每年增长26.9％，如不及时采取有效控制措施，预计至2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一“肺癌大国”。

肺癌的历史

　　古代中医文献中没有肺癌这个病名，但有不少类似肺脏肿瘤的记载。如《素问•咳论》曰：“肺咳之状，咳而喘息，甚至唾血……而面浮气逆也。”《素问•玉机真脏论》曰：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热，脱肉破胭，真脏见，十月之内死。”通过临床症状的描述，现代医学的确诊，本病可归于中医学的“肺积”、“肺岩”、“痞癖”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”、“喘证”、“发热”、“息贲”、“虚劳”、“痰饮”、“肺胀”等范畴。中医学认为，肺癌之本为肺脏及其他脏腑虚损，在标为痰淤热结，而其病机则相互转化。

　　国外关于肺癌的记载最早出现在16世纪。当时德国和捷克斯洛伐克（1993年，分裂为捷克共和国和斯洛伐克共和国两个国家）交界处的山区中，密集分布着大大小小几十处矿山，分别出产铜、银、铁、钴、镍等矿产。这一带的人多以矿工为业，生活十分艰苦。由于当时矿山劳作的环境十分恶劣，许多矿工都得了严重的肺部疾病。曾任Jachymov矿医的Agricola于1597年描述了患病矿工的一些症状，其中有咳嗽、胸痛、气短等。不过由于当时矿工得肺病比较普遍，这些症状并未引起特别的重视。随着病死于类似症状的矿工日益增多，人们把这种肺部疾病索性命名为“矿山病”。

　　约300年来，死于“矿山病”的矿工不计其数。这种肺部疾病终于引起了医学界的关注。1879年，两位年轻的奥地利医生Harting和Hesse对当时的Schneeberg矿区的20例死亡矿工进行了尸检，才发现这些人是死于肺部肿瘤，只不过被其他医生误诊为淋巴肉瘤。

　　后来，Arnstein和Rostoski再一次对当时留下来的组织标本进行研究，才正式断定其为肺癌。其中，鳞癌12例，多形性低分化癌6例，小细胞癌3例。经进一步研究，这些患有肺癌的矿工年龄平均55岁，大都有15年以上的井下工作经历。长期的超负荷劳动和恶劣的工作环境是他们发病的诱因。

　　在20世纪30年代，人们注意到肺部恶性肿瘤的发生率在19、20世纪之交就已经开始增长了，在第一次世界大战之后更加明显。 绝大多数肺癌发生在男性，但是女性中肺癌的发生也有所增加。从疾病的发现直到病人死亡大约是两年。大多数情况下，病人会同时存在慢性支气管炎。是什么导致了这种疾病的增加如此隐蔽？有很多关于病因的讨论，大多数观点强调了工业飞速发展造成的空气污染、汽车的增加、第一次世界大战期间毒气的使用、1918年的流感大流行以及工作中接触到的有机溶剂作用等。

肺癌是怎样产生的

　　由于矿工们常年在出产重金属的矿坑里劳作，所以一开始医生们推测肺癌是由重金属引起的，但接下来的调查显示证据不足。

　　1770年，Sheffer提交的报告中指出，流行一时的“矿山病”可能是由砷钴矿粉碎时产生的粉尘引起的。1820年，Paris正式提出了砷致癌说。由于没有直接有力的证据，这一假说引起了广泛的争论。

　　1913年，Amstein认为矿尘中的真菌可以使矿石中的砷生出气态有机砷，从而引起肺癌。他用矿内粉尘和真菌对大鼠进行气管内注射，但实验结果呈现阴性。

　　虽然砷致癌实验大多没有成功，但在没有其他更有力的证据的情况下，人们仍然无法排除砷导致肺癌的可能性，而且是一种重要原因。在20世纪三四十年代，有一种普遍流行的观点认为矿工肺癌是吸入含砷粉尘、呼吸道慢性炎症、矽肺、真菌感染和接触放射性物质等因素复合作用的结果。肺内含砷矿尘沉积及其引起的纤维增生被视为导致癌变的病理学基础。

　　直到20世纪20年代，人们才发现这种高发疾病最有可能的致病因素是吸入了氡气。当时，氡气在德国和捷克斯洛伐克的铁锑矿和约阿西姆斯塔尔地区的含量很高。

　　但是，与砷致癌的观点一样，氡致癌说也遭到了质疑。1944年，Lornez在对既往病因学研究进行广泛评估之后，明确反对氡是矿工致癌唯一的原因。因为大量吸人氡的动物实验所呈现的结果都是阴性，况且矿井中所含氡气量很低，远远达不到致癌的水平。

　　但随着第二次世界大战后美国矿工肺癌的报道见诸于世，人们又不得不重新审视氡的致癌性。美国矿工从事的是铀矿的开采，事实证明了放射性物质具有极强的致癌性。氡也是一种放射性物质，是自然界中唯一的放射性气体，会对人体内的造血器官、神经系统、生殖系统和消化系统造成损伤。常温下氡及其子体在空气中能形成放射性气溶胶而污染空气，由于它无色无味，很容易被人们忽视，但它却容易被呼吸系统截留，并在局部区域不断累积。长期吸人高浓度氡最终可诱发肺癌。

　　现在研究表明，氡是除吸烟以外引起肺癌的第十大因素，世界卫生组织（WHO)的国际癌症研究中心（IARC)以动物实验证实了氡是目前认识到的19种主要的环境致癌物质之一。据统计，瑞典每年约有1100人死于因氡导致的肺癌，占瑞典肺癌总死亡人数的30%；英国患白血病的病人中，12%是由于吸人氡影响引起的；由氡而死亡的人数，美国每年约1.5万～4万人，英国约1万人，俄罗斯和中国约5万人。

　　除放射性物质外，导致肺癌的原因还有大气污染。如在工业和交通发达地区，石油、煤等燃烧后以及沥青公路尘埃会产生含有苯并芘等有害物质，而调查表明，大气中苯并芘浓度高的地区，肺癌的发病率也增高。

　　另外，家族、遗传和先天性因素以及免疫功能降低，代谢、内分泌功能失调等也可能是肺癌的高危因素。而最常见的致癌原因则是吸烟。此外，病毒感染、真菌毒素、结核瘢痕等因素对肺癌的发生也起一定的促进作用。

肺癌的早期发现

　　造成肺癌高病死率的主要原因是肺癌早期因症状不明显而发现困难，当出现症状促使病人到医院就诊时，多已进展到了晚期。因为癌症的发生需要经过致癌因素长期作用，并突破人体的免疫防线后才能形成。1厘米大小的肿瘤大约有1亿个癌细胞，它们多已生长了10~ 20年。什么时候出现症状，并被患者觉察出来，是一个很复杂的问题。如果肿瘤离肺血管、神经或支气管黏膜等敏感位置较近，很小的肿瘤就可以引起症状；相反，如果肿瘤离肺血管、神经或支气管黏膜等敏感位置较远，出现症状就比较晚。因此，肺癌症状出现时间的不确定性，某些自觉症状和表现可以突然出现或者逐渐发生，造成了肺癌在早期时不易被发觉。

　　还有一个不可忽视的原因是肺癌容易误诊，因为肺癌的早期表现与肺炎、肺结核差不多。特别是那些原来患有支气管炎、支气管扩张的患者，平时有咳嗽、咯血史的患者，更容易被忽略。

　　临床研究表明，如果在肺癌早期，特别是I期进行治疗的话，治愈率可达90%。因此，及早发现相关症状是治疗肺癌的关键。

　　从解剖部位来讲，肺癌分中央型肺癌和周围型肺癌。中央型肺癌一般出现症状略微早一些，因为发生在主要的支气管，比较早出现咳嗽、咯血或者胸部不适；周围型肺癌指起自三级支气管以下，呼吸性细支气管以上的肺癌，多为鳞癌、腺癌；一般症状出现较晚。

　　咳嗽是肺癌最常见的症状，最有诊断意义的则为咯血。肺癌咯血多为痰中带血丝。凡呼吸道病症超过2周经治不愈，尤其是痰中带血、干咳或老年慢性支气管炎病人，近期咳嗽声音或性质改变，要高度警惕肺癌的可能。体检发现胸片异常的，如肺结核痊愈后的纤维增殖性病灶应每年随诊，若病灶增大应进一步排除肺瘢痕癌的可能。反复同一部位发生肺炎，也要警惕肺癌。

　　在咳嗽、咯血等肺部症状之前1年左右，10%~20%的男性肺癌患者会出现乳腺肥大，多数为双侧肥大。这也是肺癌的早期征兆之一。 此外，如果连续性低热，治愈后又很快复发，这时就需要及时到医院检查。

　　确诊肺癌的检查方式很多，比较方便快捷的如“痰找癌细胞”，一旦痰中找到癌细胞，诊断就可以确立，因此具有确诊价值，尤其适用于生长于肺中央部位肺癌的早期诊断。痰的质量及其送检时间直接影响癌细胞检出率。最好选用清晨漱口后第一口从肺深部咳出的痰液，并于1小时内检查。含血液的痰液更好，避免送检脓性痰，反复送检可提高阳性率。

　　还有比较常用的如低剂量胸部螺旋CT检查，可以发现常规胸片不能发现的微小病灶。

　　国外一些研究提示，用低剂量螺旋CT筛查肺癌，能明显提高早期肺癌的检出率，通过手术治疗，患者多数能获得治愈，长期生存。与胸片筛查比较，使用低剂量CT筛查可降低肺癌患者病死率。尤其应注意CT上的毛玻璃样病灶和小结节样病灶，对比以往胸片可能意义更大。新出现的胸部CT上的异常阴影，应进一步做下列检查或随访，以排除肺癌的可能性。

　　其他还有微创性的经皮肺穿刺或胸腔镜检查以及配合细针穿刺、X线引导下肺活检等进行的纤维支气管镜检查。

肺癌的治疗

　　外科手术治疗是肺癌治疗中最古老、最重要的手段之一，也是早期肺癌首选和最有效的治疗方法。自1933年Graham为一例中央型肺癌患者成功实施全肺切除以来，肺癌外科治疗已有70余年的历史。

　　肺癌外科治疗已顺利度过了提高切除率、降低手术病死率及减少术后并发症发生率的阶段。目前，肺癌的外科治疗技术已日臻完善，其术式几经变更，目前已基本定型，即“标准术式为解剖肺叶切除＋区域淋巴结系统切除”，尽量避免姑息或不完全切除；对侵犯邻近器官和结构的肺癌，应在施行肺切除的同时连同受侵组织器官整块切除，甚至包括部分心脏、大血管的切除和重建。

　　近20年以来，肺癌外科治疗进展迅速，成就卓著，其标志为人们认识到外科手术在肺癌治疗中的局限性，单纯外科治疗已合时宜的观点得到了外科医生的广泛认同。中山医院在2002年1月28日即建立了国内第一家肺部肿瘤综合诊疗中心，本着“综合多学科专家实力，提供最优化诊疗服务”的宗旨，提出治疗肺部肿瘤的“三结合”辨证施治方针，即：全身结合局部、祛邪结合扶正、常规结合个体。现在临床治疗上，以外科手术为主的多学科综合治疗手段已经有机地结合在一起，并取得了良好的效果。

　　放射治疗对于肺癌患者是很有效的一种治疗方法，特别是对于中晚期的患者，因为这时他们体内的癌细胞已经出现了一定程度的扩散。单单采用手术治疗已经不能够将肿瘤细胞根除。临床上采用的放射治疗是术后放疗，对未能切除的肿瘤，手术中在残留的癌灶区放置小的金属环或银夹作标记，便于放疗时准确定位。1933年，Graham在进行全肺切除时就在患者肺门残端周围插人了7枚氡针进行局部放疗。近年出现的新的放疗方法，如SBRT和TOMO又给放疗增加了新的手段，可分别用于早期根治性放疗和多病灶放疗。

　　癌症的化疗起源于两次世界大战中毒气芥子气的使用。第一种化学治疗方案就是氮芥化疗。化疗的原理是用化学药物（包括内分泌药物）治疗恶性肿瘤。抗癌药物进人体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤也可杀灭远处转移的肿瘤，因此化疗是一种全身治疗。有证据显示化疗对于部分病人有缓解病情或者延长寿命的作用。但同时，由于化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是对分裂增殖比较快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道黏膜上皮细胞等。

　　1995年《英国医学杂志》发表了由国际非小细胞肺癌协作组汇总做出的荟萃分析，指出局部晚期非小细胞肺癌含铂方案化疗联合放疗优于单独放疗。

　　2003年，国际肺癌辅助试验（IALT)负责人Le Chevalier在美国临床肿瘤学会（ASCO)会议上报告了对1 867例非小细胞肺癌患者的研究结果：手术后使用含铂药物进行辅助化疗的患者与没有进行化疗的患者相比较，5年生存率分别为44%和40%从而可以证明化疗可以改善疗效，但23%的患者有比较明显的毒性反应。

　　到了2004年，加拿大国立癌症研究所的研究报告显示，482例I期和Ⅱ期非小细胞肺癌患者，诺维本加顺铂化疗与不化疗相比，5年生存率分别为69%和54%，化疗组的5年生存率提高了15%。同年，美国报告，在344例患者中，手术后使用卡铂加紫杉醇治疗者，4年生存率为71%，比不化疗者提高了12%。

　　近年进展最快的是分子靶向治疗；这是指应用特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗药物效应限定在特定的靶细胞，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。目前主要包括以表皮生长因子受体（EGFR)为靶点以及抗肿瘤血管新生的靶向治疗药物。而除二者之外的新型靶向治疗药物也在不断开发并有部分已进人临床试验。在中国人牵头的IPASS试验中，选择人组了1217例亚裔、腺癌的非小细胞肺癌患者，并予以以上患者吉非替尼或培美曲塞/卡铂作为一线治疗的方案。结果显示，在具有EGFR突变的患者中，吉非替尼可以显著改善无进展生存期(PFS)。因此，亚洲学者的IPASS结果支持EGFR-TKI (吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗EGFR突变患者。而最新的肺癌治疗指南中也推荐将厄罗替尼作为存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗。但对于突变状态不明者，一线治疗仍应首选化疗。

.尾声.

　　随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤胂瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以阻断肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能够更加特异性地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还降低了对正常细胞的杀伤作用，从而提高疗效、减少毒副作用。

　　但是，靶向治疗是肺癌治疗的新领域，还有许多问题需要解决，诸如：靶向治疗药物怎样才能只作用于胂瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？临床上怎样通过检测一些指标了解靶向药物对肺癌产生作用？怎样选择靶向药物与其他细胞毒药物联合应用才能产生相加或协同作用？怎样确定靶向药物的最佳生物学剂量？相信随着基础研究、临床试验技术和相关技术的不断发展，肺癌靶治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。

(审稿专家：白春学)

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