吉非替尼或卡铂-紫衫醇用于治疗非小细胞肺腺癌

背景

　　先前进行的未设置对照组的研究提示，吉非替尼对于经选择的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗可能是有效的。

方法

　　该研究为Ⅲ期临床研究，采用随机、开放标记，共纳人东亚地区的1 217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，人组条件为均未接受过化疗，无吸烟史或曾轻度吸烟，WHO体能状态（PS)评分为0~2，组织学检查结果为肺腺癌患者。随机化后，609例患者接受吉非替尼250 mg/d治疗，608例接受卡铂＋紫杉醇（CP方案)治疗。采用意向治疗分析（ITT)的方法，研究的主要终点是无进展生存（PFS)，次要终点：总生存(OS)、客观有效率（ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。

结果

 　　12个月无进展存活率，吉非替尼组为24.9%，而卡铂+紫杉醇组为6.7%。该项研究的主要目标是表明吉非替尼的非劣效性，同时还表明在意向治疗分析人群中在无进展存活方面吉非替尼组优于卡铂＋紫杉醇组，其肿瘤进展或死亡的危险率为0.74% ；95%可信区间（CI)为0.65-0.85, Ｐ<0.001。在纳人261例患者的表皮生长因子受体（EGFR)基因突变阳性的亚组中，接受吉非替尼治疗的患者的无进展存活显著长于那些接受卡铂+紫杉醇（CP方案）治疗的患者，吉非替尼组肿瘤进展或死亡的危险率为0.48%；95%可信区间(CI)为0.36~0.64,P<0.001。然而在基因突变阴性的176例患者的亚组中，那些接受卡铂+紫杉醇（CP方案）治疗的患者的无进展存活显著较长，吉非替尼组肿瘤进展或死亡的危险率为2.85% ；95%可信区间（CI)为2.05-3.98，P<0.001。最常见的副作用是吉非替尼组的皮疹和痤疮(见于66.2%患者)以及腹泻（46.6%)，而卡铂+紫杉醇（CP方案)组则为神经毒性效应（69.9%)、中性粒细胞减少症（67.1%)和脱发(58.4%)。

结论 

　　1.作为东亚人群无吸烟史或曾轻度吸烟的肺腺癌患者的初始治疗，吉非替尼优于卡铂+紫杉醇（CP方案）。

　　2.肿瘤组织EGFR基因突变是使用吉非替尼治疗取得较好疗效的强预测因子。

讨论

　　肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，并已成为绝大多数国家癌症死亡的主要原因。其中以NSCLC最常见，大部分NSCLC患者在就诊时已经出现远处转移病灶，而细胞毒性药物是治疗的主流，铂制剂联合化疗，如卡铂-紫杉醇联合化疗是晚期NSCLC的一线治疗方法。然而近年来，新型靶向治疗药物在临床实践中取得了显著疗效，作为分子靶向治疗的药物吉非替尼，更是近年来NSCLC靶向治疗的代表性药物之一 。

　　吉非替尼（Gefitinib，ZD-1839；商品名Iressa，易瑞沙）是阿斯利康公司开发的一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物，是世界上首个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI)，通过竞争性与EGFR-TK催化区域的Mg2+-ATP位点结合，抑制酪氨酸激酶活性，阻断EGFR的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、血管增生、促进正常的细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的浸润及迁移。

　　本试验的结果表明，单药吉非替尼用于东亚不吸烟或曾少量吸烟的NSCLC患者优于卡铂-紫杉醇联合化疗。本试验经22个月随访发现，吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比（HR)为0.74，Ｐ<0.000 1]。值得注意的是，在治疗的前6个月，CP方案组PFS优于吉非替尼组，但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌EGFR突变相关，在治疗的前6个月，常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好，但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定，因此，随时间推移，吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR突变分析结果也支持了这一点，在突变人群中，吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者（HR=0.48，P<0.000 1)，在无突变人群中则相反。

　　因此，应在确定NSCLC的初始治疗之前，尽可能检测EGFR的突变状态。种族、是否吸烟和组织学结果有助于鉴定出具有EGFR突变的高可能性人群；在这项研究中，经临床选择的肺癌患者中约有59.7%有EGFR突变，而如果不选择患者，临床试验ISEL和INTEREST的研究发现，则肺癌患者中分别约有12.1%和14.8%有EGFR突变。在东亚，肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高，其中50%~60%存在EGFR突变，对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归，尽管目前吉非替尼仅用于晚非小细胞肺癌的二线治疗，但对于这些经选择的患者，IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗的新选择。

国际评价

 　　美国临床肿瘤学会（ASCO)将IPASS试验评价为“完全改写了晚期非小细胞肺癌的治疗策略”，并将IPASS试验列入2009年ASCO年度事件，其2009年更新的非小细胞肺癌治疗指南中将吉非替尼列为伴有EGFR突变的患者的一线治疗选择。欧盟药品管理局（EMEA)正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线、二线和三线治疗。

专家点评

　　“吉非替尼在欧洲的成功上市，反映了来自亚洲人的研究得到了全球药政管理部门的认可。吉非替尼将满足更多患者的个体化治疗需求，为EGFR突变的患者提供更加优化的治疗选择”。“吉非替尼在欧洲被批准可以在NSCLC优势人群作为首选的一线治疗，标志了分子靶向治疗在某些常见肿瘤治疗中的地位提高了重要的一步，反映了诊疗个体化的重要性，这无疑将引领临床进入一个新的时代。”

(孙燕院士点评，来自《全球肿瘤快讯》2009.9）