西妥昔单抗联合化疗在晚期NSCLC患者中的应用

背景

　　西妥昔单抗是一种特异性结合EGFR的单克隆抗体，它可阻断该受体介导的信号传导通路，同时还会引起EGFR内吞与降解，并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC)，杀伤表达EGFR的肿瘤细胞。该药在结肠癌和头颈部鳞癌的治疗中，已分别被证实与化疗或放疗联合可进一步延长患者生存期，并具有潜在增加晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存活率的益处。本研究在EGFR阳性的NSCLC患者中比较了化疗联合西妥单抗与单独化疗的疗效。

方法

　　在这项多国、多中心、开放标记Ⅲ期试验中，未经化疗、表达EGFR、组织学或细胞学证实的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者（≥18岁），按1:1随机人组化疗联合西妥昔单抗组或单独化疗组。化疗方案为：第1天顺铂80 mg/m2静脉滴注，第1天及第8天长春瑞滨25 mg/m2静脉滴注， 每3周为一疗程，共6个疗程。西妥昔单抗第1天的起始剂量为400mg/m2， 需静脉滴注2h以上；从第8天起每周250 mg/m2，每次静脉滴注1h以 。 西妥昔单抗在化疗疗程结束后继续应用直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。本试验在ClinicalTrials.gov上的注册编号为NCT00148798。

结果 

　　2004年10月至2006年1月间，1 125例患者被随机分至化疗联合西妥昔单抗组（ｎ= 557)或单独化疗组（ｎ= 568)。予以化疗联合西妥昔单抗治疗的患者较单独化疗组的患者具有更长的存活时间[中位时间11.3个月ｖｓ10.1个月；死亡的风险比(HR)为0.871 (95％CI 0.762-0.996)，P = 0.044]。西妥昔单抗相关的主要不良反应为痤疮样皮疹[57/548例(10%)，3级]。

结论 

　　在铂类化疗方案的基础上联合应用西妥昔单抗为晚期NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。

讨论

 　　FLEX研究是第一项证实抗EGFR靶向治疗联合一线化疗可延长含各病理类型NSCLC患者总生存的临床研究，该研究于2008年在美国临床肿瘤学会（ASCO)年会上公布，并发表于Lancet (2009；373:1525-31)。

　　该研究显示，CV方案（顺铂80mg/m2，d1，长春瑞滨25mg/m2，d1, 每3周为1疗程，最多6个疗程）中加人西妥昔单抗（首剂量400mg/m2，继以每周250mg/m2)，与单纯CV方案化疗相比，可显著延长患者总生存期（OS)。FLEX研究共纳人1 125例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，所有患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗、经免疫组化证实肿瘤组织均表达EGFR。所有患者随机分组，分别接受CV方案化疗，或CV方案+西妥昔单抗治疗，序贯西妥昔单抗维持治疗。两组患者的人口学特征（年龄、性别、种族）和疾病特征[病理类型、体能状态(PS)评分、吸烟状态、分期]均匹配良好。结果显示，联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月，1年生存率为47%，与化疗对照组的10.1个月和42%相比，具有显著性差异（Ｐ=0.044)，风险比（HR)为0.87，提示联合治疗降低了13%的死亡风险。在目前靶向药物一线治疗晚期肺癌的临床研究中，FLEX研究是唯——项在含有各病理类型的患者中产生显著OS益处的研究。

　　FLEX研究中，联合西妥昔单抗组的发热性中性粒细胞减少、痤疮样皮疹、腹泻和输液相关不良反应的发生有所增加，但发热并未增加菌血症的发生，也未影响给药，患者总体耐受良好。

　　FLEX研究最初结果公布后，肿瘤学界曾对该结果出现了不同的解读声音。提出质疑的一方认为，治疗组与对照组相比，仅延长1.2个月的中位生存期，其费用-效益比和治疗价值有待进一步的观察；另一方专家则认为，后续二线治疗的差异可一定程度上解释这一问题，联合西妥昔单抗组中，接受二线EGFR-TKr冶疗者的比例为17％，低于单纯化疗组的27%，这种不均衡可能掩盖了西妥昔单抗的生存优势。

　　美国放射治疗和肿瘤学会（ASTRO)年会上公布皮疹亚组最新分析结果后，西妥昔单抗的治疗价值进一步得到证实，56%的接受治疗的患者出现早发皮疹，并可从联合治疗中获得较大的生存益处，中位生存期长达15个月，在绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究中，获得如此长的中位生存期少有先例。由此也引出了另一个有趣的问题:西妥昔单抗治疗后未出现皮疹的患者是否仍有生存获益?FLEX研究主持者之一Gatzemeier认为，需要对单纯化疗和联合治疗这两组中无皮疹患者的生存数据进行比较才能得出结论，在此之前，不建议根据有无早发皮疹决定是否停用西妥昔单抗。

　　FLEX研究是证实EGFR靶向药物联合一线化疗可显著延长含各病理类型NSCLC患者中位生存期的第一项临床研究。西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨方案在所人组患者治疗难度较高、后续治疗不利于显示疗效差距的情况下，仍产生了显著而广泛的生存优势；ASTRO会议上公布的皮疹亚组分析结果进一步证实了西妥昔单抗的治疗价值：在超过一半的联合治疗患者中，实现了15个月的中位生存期。通过优化西妥昔单抗与化疗的联合方案、深入分析分子标志物对西妥昔单抗疗效的预测意义等，将可能有助于使患者从西妥昔单抗治疗中获得更大的生存益处。

国际评价

 　　FLEX研究是证实EGFR靶向药物联合一线化疗可显著延长含各病理类型NSCLC患者中位生存期的第一项临床研究。西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨方案在所纳人患者治疗难度较高、后续治疗不利于显示疗效差异的情况下，仍产生了显著而广泛的生存优势；美国放射治疗和肿瘤学会（ASTRO)会议上公布的皮疹亚组分析结果进一步证实了西妥昔单抗的治疗价值：在超过一半的联合治疗患者中，实现了15个月的中位生存期。通过优化西妥昔单抗与化疗的联合方案、深入分析分子标志物对西妥昔单抗疗效的预测意义等，将可能有助于使患者从西妥昔单抗治疗中获得更大的生存益处。

专家点评

　　大多数肺癌患者发现时已属于中晚期而失去了手术治疗的机会。化疗和放疗是晚期肺癌的主要治疗手段，但临床效果不尽如人意。分子把向治疗是近年来胂瘤研究领域的新希望。FLEX研究首次证实了西妥昔单抗联合化疗方案，优于单独化疗的疗效，而之前的多项研究EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗并未显示出有益的结果。因此，西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨方案被认为是晚期NSCLC且EGFR表达阳性患者的新的标准一线治疗方案，为广大的患者带来了新的希望。同时，西妥昔单抗为早期NSCLC的临床研究提供了机会，对未来肺癌治疗领域的研究将起到重要的推动作用。

(张挪富教授点评)