Createst International Antiinfective Trial,GIANT研究

背景

　　感染所致的慢性支气管炎急性发作（Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis, AECB)对人的健康状况有着持续的影响。尽管一些临床研究证明了抗菌药在AECB治疗中的效力，然而耐药性增加使人们对当前市售的抗菌药治疗产生一些担心。GIANT这一全球性的非干预性的研究收集了慢性支气管炎急性发作和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的病例信息和使用莫西沙星的治疗效果。其中中国亚组分析旨在评价莫西沙星对于中国慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病患者急性发作的影响，以及在中国日常临床实践中使用莫西沙星片剂治疗慢性支气管炎和COPD急性发作的有效性和安全性。

方法

　　GIANT研究是一项前瞻性、非干预性、非对照多中心观察性研究，其中中国区亚组研究于2004年4月启动，于2007年2月结束，共有11 377例患者入组，是全球GIANT研究的重要部分。具体方法为：诊断为轻度至重度AECB的患者遵医嘱服用莫西沙星片剂400mg。在服用莫西沙星的全部时间范围内，对每位患者进行观察性研究。内科医生记录下每位患者的初诊信息（基线）以及至少一次随访信息。研究者收集病例人口学信息、感染的诊断信息、预处理信息、伴发疾病和所使用的药物信息、莫西沙星治疗的信息，研究期间患者症状的变化过程，以及对莫西沙星治疗的最终评价。总而言之，GIANT研究通过记录AECB病史、伴发疾病、莫西沙星治疗过程、伴发疾病的治疗过程，莫西沙星治疗过程中的临床症状的变化和不良反应事件，以及治疗结束后患者就莫西沙星治疗对于日常生活的影响的非干预性非对照的观察性研究方法探讨莫西沙星用于治疗慢性支气管炎和COPD急性发作的有效性和安全性。

结果

　　GIANT研究是首个对AECB进展的全过程及对抗菌药物治疗AECB的长期效益进行评估的全球性试验。GIANT研究中，共有47 000多例慢性支气管炎患者的数据可供分析，其中约28 000例患者来自亚太地区，11 377例患者来自中国。由于吸烟及环境污染暴露等危险因素有增加趋势以及人类寿命的延长，COPD在亚太地区的发病率极有可能升高，而该病患者通常是慢性支气管炎的潜在患者。因此，慢性支气管炎患者出现急性发作的可能性也会升高。GIANT研究显示，只有不足10%的亚太地区患者接受过肺量计测定（欧洲的这方面数据位34.6%，拉丁美洲为22.4%)。这表明，颇具价值的诊断工具——肺量计测定——目前在全球的COPD诊断中并未得到充分利用。而早期诊断和适当治疗，可减轻COPD及AECB的不良后果。此前的MOSAIC研究显示，在AECB治疗中，与标准抗菌药物治疗方案比较，用莫西沙星治疗的患者更容易恢复到发作前的状态，使需要进一步接受抗菌药物治疗的比例降低了50%。GIANT研究的数据再次证实了上述结果。研究显示，应用莫西沙星可使亚太地区AECB患者因疾病症状导致日常生活受到影响的天数减少19%，因疾病症状导致睡眠障碍的时间减少约18%。95.9%的医生将莫西沙星的疗效评价为非常好或良好，84.8%的医生认为它优于既往的治疗药物，80%以上用莫西沙星治疗的AECB患者感觉比既往用其他抗菌药物治疗病情好转更快。

　　中国区亚组分析结果表明，在最初的治疗阶段结束之时,在所有患者中有98.6%和92.6%炎症改善和痊愈，治疗1周之后有76.3%的患者痊愈。改善或痊愈的中位时间分别是3.0d和6.0d。95.8%的患者在最初治疗阶段对于莫西沙星的评价是“非常好”或“好”，与上一次急性发作相比，影响日常生活的天数从3.0天减少到2.0天(中位数），影响夜晚睡眠质量的天数从2.0天减少到1.0天(中位数)。一般而言，对莫西沙星的耐受性很好，内科医生评价95.2%的患者耐受性“好”或“良好”。不良事件和不良药物反应的发生率分别是0.82%和0.67%。最常见的不良事件是胃肠功能失调，如恶心（0.31%）和呕吐（0.19%)， 为药物最相关，观察期间一例个别严重不良事件（呼吸困难），评价为药物相关。

结论

　　亚太地区AECB患者的早期诊断率较低；新型抗菌药物莫西沙星治疗AECB的效果和安全性均优于以往的抗菌药物治疗方案，且耐受性良好。药物作用的快速启动可迅速改善患者的临床参数。

讨论 

　　AECB是慢性支气管炎和COPD情加重和因病致死的主要原因，大约一半以上的AECB呈现多种病原体复合感染。经验性应用抗菌药对于AECB的临床受益很重要；然而，AECB的严重急性发作难以选择合适的抗菌药。在过去十年中，喹诺酮类抗菌药在理论上是非常适合用于AECB治疗，这些药物的体外抗菌谱包括AECB涉及的所有主要的病原体。新型喹诺酮类药物的药代动力学和药效学性质均优于其他许多用于治疗AECB的抗菌药物。GIANT研究是为了观察新型喹诺酮类药物——莫西沙星——在“现实生活”背景中表现如何而进行的，它提供了所有类型AECB患者及其在全球治疗情况的信息。来自亚太地区的首批中期结果显示，AECB患者的生活质量受到显著影响。亚太区慢性支气管炎患者每年平均发作次数为2.4次，每次发作期间生活质量受到严重影响的平均天数为4d以上。急性发作一旦开始，支气管中的腺体就会产生多于平常量的黏液，而当身体试图将这些黏液从肺里清除出去时，就会引起剧烈咳嗽。除发展为持续咳嗽之外，许多患者还将感到急剧的憋气，从而导致其生活质量显著下降和不能安睡。在造成急性症状的同时，急性发作还会明显加快该病病程的进展。因此尽早诊断及有效治疗对成功管理改病而言非常必要。

　　此外，AECB患者的异质性高，所以应分层选择合适的经验性抗菌药治疗。细菌耐药性也因国家、地区和社区的不同而不同，这一点很重要。日前，呼吸系统病原体对于新型氟喹诺酮类药物的耐药性低，但是用药频率和耐药性之间也有很强的关联性。喹诺酮类的使用频率增加，病原菌对其敏感性下降，这一现象已经在11种细菌类病原微生物上证实。对于新型喹诺酮类抗菌药莫西沙星的研究证明，靶基因上往往发生一个以上位点的突变才会产生耐药。理论上，新型喹诺酮类抗菌药的合适的药代动力学和药效学性质应该能延迟对莫西沙星耐药性的出现。

　　GIANT研究在门诊患者中进行，允许研究者收集患者的病例报告及详细的患者处方，包括AECB病史、危险因素及伴发病和用药情况。2007年11月15日，GIANT研究的亚太区研究结果在新加坡公布。该研究提示，亚太地区慢性支气管炎急需早期干预；莫西沙星对AECB的疗效出色，可以显著提高患者的生活质量。亚太慢阻肺（COPD)协作组提供的数据显示，中国内地目前有中、重度COPD (其中85%表现为慢性支气管炎)患者3 816万，中国香港和台湾超过77万，平均每两分钟就有5人死于该病。亚太地区AECB患者的平均年龄不足60岁，略低于欧洲或拉丁美洲；有效的诊断工具——肺量计测定——在亚太地区未得到常规应用，只有不足10%的亚太地区患者接受过肺量计测定(欧洲为34.6%，拉丁美洲为22.4%);抗菌药莫西沙星可使亚太地区患者因疾病症状导致日常生活受到影响的天数减少19%，因疾病症状导致睡眠障碍的夜数减少18%，84.8%的各国医生认为它优于既往的治疗药物。

　　单一抗菌药策略治疗AECB的所有发作可能导致许多患者治疗不足或过度治疗。最近提倡对AECB的抗菌药治疗进行分层分析。已经鉴定出导致AECB发作预后差和抗菌药治疗效果差的危险因素。这些危险因素包括，呼吸困难、咳嗽、咳痰等多种症状加重，高龄（大于65岁），原有严重的阻塞性肺部疾病，及其AECB在上一年急性加重超过4次，以及患者同时患有心脏疾病。在中国区亚组研究中，通过莫西沙星病情改善和痊愈的患者比例分别达到98.6%和92.6%，以及比欧洲组数据（2.6%)低得多的不良事件发生率（0.82%)数据表明，莫西沙星是适合中国患者的安全有效的药物，尤其是基础呼吸系统疾病严重、伴发心脑血管疾病、高龄、吸烟史较长等患者，莫西沙星的药物作用的快速启动更能使其获益。GIANT研究则使莫西沙星的有效性和安全性获得了验证。

专家点评

　　AECB和COPD急性发作是CB和COPD病程中的重大事件。因为每一次急性发作不仅給患者带来很大的痛苦，而且会加速疾病的进展，包括增加FEV1下降的速度、降低患者的生命质量，增加大量的医疗费用（其中主要用于控制肺部感染），可以说每次急性发作都是对CB和COPD患者的一次重大打击。每次急性发作都需要经过很长时间患者才能恢复到原来的状态，甚至根本无法回到原来的水平，所以急性发作是CB和COPD病情发展的加速器。因此从这个意义上我们必须大力研究避免或减少急性发作的发生和有效地治疗急性发作。

　　大量的研究证明引起急性发作的原因是多方面的、综合性的，但其中细菌性感染则是主要原因。因此如何有的放矢地应用抗菌药物治疗急性发作是十分重要的。GIANT研究在这方面做出了有益的探索，并得到了预期结果。其研究结果显示亚太地区AECB早期诊断率较低，莫西沙星治疗AECB的疗效和安全性均优于以往抗菌药物的治疗方案，且耐受性良好。

　　莫西沙星是一种新型的氟喹诺酮类抗菌药物，抗菌谱广。每天只要用药一次，既可静脉点滴又可口服，使用方便。可以采用序贯方法用药。这样既方便病人又可节省医疗资源。

　　研究者认为，由于新喹诺酮类抗菌药物具有良好的替代动力学和药效学，因而不易出现耐药问题。其实任何一种抗菌药物用到临床之后，随着时间的推移，用药频率的增加，细菌对其产生耐药只是一个迟早的问题，所以对于我们来说重要的是必须掌握其用药指征，当用则用，不当用时则不用，这样才能充分显示其疗效，减缓细菌对其耐药的发生，最大限度地发挥其应用的药理作用。不能只着眼于眼前的短期经济效益而不顾及长远后果。

（何权瀛教授点评）