布地奈德/福莫特罗维持和缓解的哮喘治疗策略

背景

　　哮喘的特点是气道的慢性非特异性炎症同时伴有可变的气流受限。哮喘患者经常因感染、接触过敏原、运动等因素而导致哮喘症状加重，这就要求治疗医师需经常改变抗炎策略，不仅要改变“每天”(day-to-day)的短期治疗方案，还要经常调整长期治疗策略。哮喘的治疗目标是哮喘的完全控制，已有研究证明吸人性糖皮质激素（ICS) 联合长效β2受体激动剂（LABA)对慢性哮喘有效，并且证明两者联合治疗的疗效优于单用大剂量ICS。将ICS和LABA放在同一装置内简化了治疗程序，提高了哮喘患者的依从性。由于哮喘具有“易变”性，因此哮喘的治疗应当具有在固定剂量基础上的“可调节”性，如布地奈德/福莫特罗（信必可）维持和缓解治疗（Symbicort Maintenance and Reliever Therapy，SMART疗法)的哮喘治疗策略，即每天以该药物装置以固定剂量维持治疗的情况下，在出现症状时，可使用同一装置进行缓解治疗，一个吸入装置同时实现维持+缓解治疗。SMART研究即是将SMART治疗策略与传统的ICS/LABA+SABA (短效β2受体激动剂）治疗策略进行对比的一系列研究。

方法

　　SMART研究，包括

　　第一项:STEAM研究

　　第二项:STEP研究

　　第三项:STAY研究

　　第四项:SMILE研究

　　第五项:COMPASS研究

　　第六项:COSMOS研究

　　第七项:AHEAD研究

　　这些研究均为国际多中心、随机双盲、前瞻性研究，人选的哮喘病例涵盖了青少年和成人，病情从轻度到重度持续性哮喘，既有采用单一吸人激素治疗，也有采用吸人激素和长效β2激动剂联合治疗控制不佳的哮喘患者。比较了布地奈德/福莫特罗作为维持和缓解治疗，与单一吸人激素、单一吸人长效激动剂、固定剂量的布地奈德/福莫特罗加按需使用短效激动剂、固定剂量的沙美特罗/氟替卡松加按需使用短效β2激动剂等治疗方法，对哮喘控制的天数、减少急性发作、哮喘症状和肺功能的改善、药物经济学的评估等方面做出了比较。

结果 

　　第一项是STEAM研究（布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗6个月对比2倍剂量布地奈德+ SABA)，为期6个月，纳人了697例轻到中度的哮喘患者，已证明SMAKT疗法（布地奈德/福莫特罗80μɡ/4.5μɡ)与吸人大剂量的糖皮质激素另加一种按需吸人短效受体激动剂（SABA) 的常规疗法相比(2倍剂量布地奈德加特布他林)，哮喘严重发作次数减少54%，住院和急诊就医的次数下降10%，口服激素的天数显著下降达77%。

　　第二项是STEP研究（布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗12个月对比2倍剂量布地奈德+ SABA)，为期12个月，共有1 890例中到重度的持续哮喘患者参与，证明SMART疗法（布地奈德/福莫特罗160μɡ/ 4.5μɡ)与吸人大剂量的糖皮质激素另加一种按需吸人SABA的常规疗法(2倍剂量布地奈德加特布他林）相比，可显著延长至哮喘首次严重发作的时间，显著降低哮喘严重发作的风险达39%，明显减少吸人缓解药物，更快达到哮喘的控制。

　　第三项是STAY研究（布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗12个月对比4倍剂量ICS或信必可+SABA)，为期12个月，共有2 760例患者参与。结果显示，SMART疗法组（布地奈德/福莫特罗80μɡ/4.5μɡ与信必可80μɡ/4.5μɡ固定剂量加特布他林)与4倍剂量布地奈德维持+SABA 缓解组（4倍剂量布地奈德加特布他林）相比，能显著减少哮喘严重发作总的次数、严重发作时需要的药物干预、口服激素时间以及缓解药物的使用，减少夜间症状包括憋醒和轻度发作的天数并改善肺功能。该研究第一次显示高维持剂量的ICS不是减少首次及反复哮喘严重发作的必需治疗手段。以上三项研究涉及轻、中度哮喘患者，结果均证明SMART可显著减少需医学干预的哮喘严重发作，构成布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗的理论依据。

　　那么SMART方案中按需使用布地奈德/福莫特罗的价值何在？SMILE研究（布地奈德/福莫特罗12个月+布地奈德/福莫特罗，福莫特罗或SABA)回答了这一问题。SMILE研究在3 394例患者中比较了使用布地奈德/福莫特罗维持治疗的基础上按需使用SABA、LABA或ICS/LABA (布地奈德/福莫特罗）的疗效。结果显本，在治疗1年后，对于有严重哮喘发作的患者，按需使用LABA作为缓解药物者显著优于按需使用SABA者，而按需使用布地奈德/福莫特罗者更是优于使用LABA者；另外，按需使用布地奈德/福莫特罗者虽然ICS用量平均增加100μɡ/d，但口服激素天数显著减少。总之，SMILE研究证实SMART治疗策略与布地奈德/福莫特罗加福莫特罗或布地奈德/福莫特罗加SABA (特布他林）相比，可显著延长至哮喘首次严重发作的时间，显著减少每天缓解用药的使用、哮喘严重发作天数和哮喘严重发作的可能性。

　　SMART是否优于布地奈德/福莫特罗或氟替卡松/沙美特罗（舒利迭)常规治疗)为期6个月、共纳人3 335例患者的COMPASS研究（布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗6个月对比布地奈德/福莫特罗或氟替卡松/沙美特罗+SABA)表明，与氟替卡松/沙美特罗相比，SMART可明显延长至哮喘首次严重发作的时间，降低累计哮喘严重发作率，减少 口服糖皮质激素用量，降低哮喘急性发作住院率和急诊就诊率。研究结束后3周，SMART组患者的哮喘严重发作率较布地奈德/福莫特罗或氟替卡松/沙美特罗常规治疗组明显降低，SMART可为患者带来更多的哮喘良好控制天数，总体上减少了ICS用量和口服糖皮质激素用量及疗程，而且所有哮喘患者对SMART的耐受性良好。

　　在“现实生活”中与不同剂量氟替卡松/沙美特罗比较，布地奈德/福莫特罗SMART的效果如何?COSMOS研究结果显示，SMART与不同剂量氟替卡松/沙美特罗比较，可降低哮喘严重发作危险25%，减少每天ICS用量，并减少因哮喘发作而使用口服激素的天数。COSMOS研究第一次对16个国家的2 143例中、重度持续哮喘患者进行了两种常 用联合制剂即布地奈德/福莫特罗与氟替卡松/沙美特罗的开放性研究。该研究允许医师选择SMART疗法及100μɡ/50μɡ、250μɡ/50μɡ和(或）500μɡ/50μɡ3种不同剂量的氟替卡松/沙美特罗+按需吸人SABA 疗法，在1年的研究中医师可以根据哮喘的严重程度在两个治疗组里自由调节维持剂量。COSMOS研究的结果表明:SMART疗法组与氟替卡松/沙美特罗+按需吸人SABA组相比，哮喘严重发作及就医次数减少。如果将1周内使用吸人急救药物小于4次定为哮喘良好控制，则在COSSMOS研究结束时，SMART疗法组中得到良好控制的患者比例比氟替卡松/沙美特罗+按需吸人SABA组高（分别为76%和66%)。用氟替卡松/沙美特罗治疗的患者至少有55%需要3种不同的吸人器来治疗哮喘（如吸人不同剂量的氟替卡松/沙美特罗联合按需吸人沙丁胺醇气雾剂），造成患者使用不方便和治疗依从性下降。COSMOS研究还显示SMART疗法比联合固定剂量疗法获得更多益处:SMART疗法通过使口服糖皮质激素天数减少了34%，住院天数减少了37%，从而减轻了哮喘急性发作的负担;显著减少1年中急救药物使用的次数;肺功能(FEV1)得到显著提高。在研究结束时，SMART疗法能使更多患者(31%)只需使用比初始维持剂量还小的剂量就能控制哮喘（而氟替 卡松/沙美特罗治疗者只有14%)。与氟替卡松/沙美特罗相比，SMART疗法能使哮喘严重发作风险（主要终点)降低25%，所有严重哮喘发作减少22%。

 　　与固定剂量的吸人性糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA)相比，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗可改善哮喘控制，但与固定高剂量氟替卡松/沙美特罗加短效匕受体激动剂相比又如何呢？A-HEAD研究（布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗6个月对比沙美特罗/氟替卡松+SABA)给出了答案。该研究是一项为期6个月的临床研究，选择的是未控制的中、重度哮喘，且在过去的1年中有急性发作的患者，共纳人2 309例患者，随机接受布地奈德/福莫特罗160μɡ/4.5μɡ, 2吸/次，2次/d，并按需加吸，或氟替卡松/沙美特罗500μɡ/50μɡ, 2次/d，按需加用特布他林，治疗期为6个月。主要终点是首次严重发作时间未显著延长。研究显示，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗减少总发作次数，减少需住院/急诊治疗的发作次数。肺功能或哮喘症状控制两组间无差异。平均吸人激素量，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗组显著低于氟替卡松/沙美特罗治疗组。研究表明，在治疗未控制的哮喘中，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗与固定高剂量氟替卡松/沙美特罗SABA 比，日症状控制效果相似，严重哮喘发作和住院/急诊治疗次数减少，ICS使用量显著减少。

讨论 

　　INSPIRE (国际哮喘患者认知调查)研究表明，大部分慢性哮喘患者在急性加重时都有一个缓慢发展的过程，从出现初始预警症状到症状逐渐加重，再到急性发作平均持续5.7d，即存在一个为期6d的“治疗机会窗”。但大多数患者在此期间只增加了SABA缓解药物，而没有及时增加ICS抗炎药物，因此不能阻止或避免哮喘急性加重。使用信必可则可以解决这个问题，在出现预警症状后及时增加信必可用量，则可在缓解症状的同时增加ICS的用量，从而避免哮喘急性加重的发生。这就是SMART哮喘治疗策略，即布地奈德/福莫特罗维持和缓解疗法（Symbicort Maintenance And Reliever Therapy，SMART)，具体讲就是哮喘患者在联合使用固定剂量吸人性皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA)维持治疗基础上，于哮喘加重时或出现先兆时立即使用同一装置进行缓解治疗。这一疗法利用了控制炎症、长效缓解和速效缓解三效合一装置，使哮喘患者只使用一个装置就可解决维持加 缓解治疗的复杂问题，从而显著提高患者的治疗依从性和客观疗效。

　　使用布地奈德/福莫特罗干粉吸人剂单一装置作为控制哮喘的维持和缓解治疗，是有科学依据的。福莫特罗作为一种缓解药物，通过舒张支气管平滑肌有效地缓解哮喘症状，同时可能对肥大细胞、血浆渗出和中性粒细胞性炎症有抑制作用。且福莫特罗具有量效正相关特点，随着药物剂量增大，支气管舒张作用增强，8吸/d(36μg/d)副作 用不会增加。哮喘症状控制不稳定时，气道的炎症加重，仅用短效β2激动剂作为缓解治疗不能有效地控制气道炎症。吸人皮质激素对气道炎症的控制作用比以往认识的更快速，而且作为缓解治疗增加剂量可以预防发作过程中气道炎症的加剧，从而防止哮喘的急性发作。

　　在绝大多数的研究中，与传统的固定剂量的吸人激素/长效β2激动剂维持治疗加短效激动剂作为缓解治疗的方法相比，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗减少了严重哮喘发作的风险；同时与更高维持剂量的布地奈德或吸人激素/长效β2激动剂联合治疗相比，对中、重度的未控制的持续性哮喘患者，能提供相似的或更好的哮喘控制。这种 治疗策略使用一个装置，简化了治疗。当症状出现时能立即增加抗炎药物，症状缓解后及时减量。在所有使用布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗的双盲对照试验中，疗效的改善（包括预防发作）是在更少地使用日常吸人激素和缓解药物的基础上实现的。布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗的耐受性良好，不良事件的发生率与传统方法相似。这些研究一致表明，不论患者的病情严重程度如何，信必可SMART都能显著降低患者发生危及生命的哮喘发作的风险，其效果显著优于大剂量的吸人激素单药治疗，或吸人激素/支气管扩张剂联合治疗加短效支气管扩张剂。因此，《全球哮喘防治创议2006》(GI-NA2006)这样评价SMART疗法：如果所选用的联合吸人剂含有福莫特罗和布地奈德，则可以同时作为维持和缓解治疗。在成人和青少年的哮喘患者中，这种疗法被证实只需使用较低的治疗剂量就可以减少哮喘的急性发作和改善病情控制。

专家点评 

        布地奈德/福莫特罗是ICS和LABA的复合制剂，该药上市后已在临床上广泛应用于哮喘的治疗，并获得了很好的治疗效果。布地奈德/福莫特罗复合制剂中的布地奈德作为ICS，起到抗炎作用，它具有中度亲脂性和亲水性特点，既可增加β2受体数量、增强β2受体激动剂的功能，又能穿过细胞膜，与细胞膜脂质双分子层发生酯化作用，然后缓慢释放起到持续的抗炎作用。复合制剂中的福莫特罗吸入后3~5分钟即可产生快速的支气管扩张作用，并可维持8~12小时。二者联合有协同的抗炎和平喘作用，多项临床研究证实ICS加LABA联合治疗可以取得更快、更好的哮喘控制，可获得相当于（或优于)使用加倍剂量ICS的疗效。这种联合疗法模式已列为中重度持续哮喘患者长期治疗的首选方案。近年来许多国家已批准布地奈德/福莫特罗都保作为哮喘维持和缓解疗法使用(简称SMART)。其方法是布地奈德/福莫特罗都保每天维持使用，控制哮喘。当在哮喘发作先兆期，适当增加吸入次数缓解症状，以避免哮喘急性发作或者减轻哮喘急性发作的程度。我国批准的布地奈德/福莫特罗都保作为哮喘维持和缓解疗法每天最大吸入次数为不大于8吸。临床实践表明，SMART方法对于控制哮喘，减少哮喘未来发作的风险是一种很好的治疗策略。

(周新教授点评)