重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗晚期NSCLC

背景

　　Endostar TM(恩度)是我国自主研发成功的新型重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin)，临床前研究结果显示该药能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。I、Ⅱ期临床结果证明该药单药临床应用安全有效。本研究的目的是评价恩度联合长春瑞滨和顺铂（NP)治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC)的疗效和安全性。

方法

　　该研究为随机、双盲、对照、多中心临床研究。2003年4月至2004年6月期间，共有493例经病理和细胞学确诊的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者入组，这些患者一般状况评分为0~2，随机进入NP联合恩度或NP联合安慰剂组，终点指标是有效率（RR)、临床受益率（CBR)、肿瘤进展时间（TTP)、生活质量（Q0L)以及安全性。

结果

　　在486例可评价疗效的患者中，试验组和对照组的总RR分别为35.4%和19.5% (P = 0.000 3)，总CBR分别为73.3%和64.0% (P =0.035)，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月(P = 0.000 0)。对初治患者，试验组和对照组的RR分别为40.0%和23.9%(P = 0.003)，CBR分别为76.5%和65.0% （P = 0.023)，中位TTP分别为6.6个月和3.7个月 （P = 0.000 0)；对复治患者，试验组和对照组的RR分别为23.9%和8.5% (P = 0.034)，CBR分别为65.2%和61.7% (P = 0.68)，中位TTP分别为5.7个月和3.2个月(P = 0.000 2)。试验组的临床症状缓解率较对照组略高，但无统计学差异（P > 0.05)。试验组与对照组治疗后QOL评分比较有明显提高（P =0.015 5)。试验组与对照组在血液学及非血液学毒性方面，中、重度不良反应的发生率均无统计学差异。

结论

　　重组人血管内皮抑制素与NP方案联合，能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP，且安全性较好，具有较好的临床应用前景。

讨论

　　1971年Folkmn J提出肿瘤生长依赖血管形成的观点，开创了一个新的研究领域。通过抑制新生血管达到控制肿瘤的目的，30多年来各国学者做了大量有益的工作。血管内皮抑制素（Endostatin)最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶原X Ⅷ的羧基末端具有同源性，具有抗血管生成作用。几来的研究表明，重组人血管内皮抑制素通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin)，并于1999年9月和2002年10月分别进行了I期和Ⅱ期临床试验。烟台麦得津生物工程股份有限公司采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素（恩度）。2001年8月中国医学科学院肿瘤医院进行了恩度I期临床试验，结果表明人体对重组人血管内皮抑制素注射液耐受性良好。2002年3月恩度进入Ⅱ期临床试验，初步观察到重组人血管内皮抑制素联合NP方案对肺癌有较好疗效。为验证重组人血管内皮抑制素联合化疗在晚期NSCLC中的作用，2003年4月至2004年6月，由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士牵头组织全国24所大型综合医院及专科医院进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验。该临床研究表明，恩度+NP能显著提高总RR、CBR、中位TTP和QOL。恩度与NP联合具有协同作用，且不明显增加化疗的不良反应，但对既往有心脏疾患的患者使用重组人血管内皮抑制素要慎重。重组人血管内皮抑制素与化疗联合是一种安全、有效的晚期NSCLC治疗方案，也是化疗与靶向治疗药物联合应用的成功典范，具有令人鼓舞的临床应用前景。现有条件 下，如果能测定肿瘤的受体和周围血内皮抑素的水平使靶向性进一步提高，临床疗效无疑将会有相应的改善。该研究发表于《中国肺癌杂志》中[2005，8 (8)：283-290]，并入选2008年中国百篇最具影响国内学术论文之一。

　　近期恩度(重组人血管内皮抑制素注射液）联合化疗治疗NSCLC Ⅳ期临床试验已经结束，该研究由中国医学科学院肿瘤医院组织全国154家大中型医院进一步评价重组人血管内皮抑制素上市后用于治疗大样本晚期NSCLC的安全性和有效性。共纳人2 725例患者， 结果显示，患者中位生存时间为17.57月，1年生存率为63.68%，2年生存率为39.79%，中位TTP为7.37月。临床有效率为23.93%，临床受益率为80.66%。不同基础化疗方案患者的生存预后无显著差异，体力状况差、复治、有远端转移是晚期NSCLC患者预后的危险因素，腺癌患者预后好于鳞癌，女性患者预后好于男性。重组人血管内皮抑制素Ⅳ期临床试验分析结果提示，重组人血管内皮抑制素联合标准化疗方案可以提高晚期NSCLC患者的中位生存时间和总生存率，提高晚期NSCLC患者化疗的临床有效率及临床受益率，对男性和女性患者均有效，对鳞癌和腺癌患者均有效；重组人血管内皮抑制素未明显增加化 疗的不良反应。

专家点评

　　该研究的几个主要特点如下，值得我国同行借鉴：

　　1.该研究是临床转化医学的一个典型案例，在前期基础研究发现重组人血管内皮抑制素能有效抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长的基础上，进一步通过临床观察重组人血管内皮抑制素的疗效和安全性，使基础与临床研究紧密结合，产生了更好的社会和经济效益。

　　2.研究按照严格的循证医学研究原则，采用随机、双盲、多中心、对照研究方法进行了详细的研究，并对研究指标进行了严格的设定，使研究结果的循证医学水平较高，结果可信。

　　3.该研究有全国24所大型综合医院及专科医院共同参与，显示了强大的组织协调能力，这是我国今后的临床研究应该积极提倡的，多中心合作可避免单一研究中心的偏倚，更可加快研究的进度，提高研究的效率，也对研究质量的同质性提出了更高的要求。

        4.该研究最后提出了今后的研究方向，建议如能测定肿瘤的受体和周围血管内皮抑制素的水平，则可使靶向性进一步提高并改善临床疗效，这对今后如何进一步继续深入研究十分有益。

(郑劲平教授点评)