沙美特罗/氟替卡松复方制剂对慢性阻塞性肺疾病的疗效

背景

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD)是全球引起疾病、死亡和使用保健资源的主要原因。回顾性分析表明，吸入性糖皮质激素可降低COPD患者病死率，加用长效β2受体激动剂可增强这一效果。然而尚未有前瞻性研究证实，与常规治疗相比，联合应用长效受体激动剂和吸入性糖皮质激素可降低COPD患者病死率。为回答这一问题，研究者进行了迈向COPD健康的变革（TORCH)研究，这是一项为期3年的双盲、安慰剂对照、随机、平行研究，对沙美特罗加氟替卡松（联合治疗）与各自单独用药和安慰剂进行了比较。

方法

 　　TORCH研究为一项随机、双盲临床研究，对每日2次用一个吸入器给予沙美特罗50μɡ加氟替卡松500μɡ(联合用药)与使用安慰剂、单用氟替卡松治疗3年进行比较。 主要研究终点是联合用药与安慰剂相比较的全因死亡。该研究还评估了患者急性加重的发生频率、健康状况和肺活量测定值。

结果 

　　在接受有效性分析的6 112例患者中，875例在随机分组后3年内死亡。联合治疗组全因病死率为12.6%，安慰剂组为15.2%，沙美特罗组为13.5%，氟替卡松组为16.0%。联合治疗组与安慰剂组相比，死亡绝对危险降低2.6%，风险比为0.825 [95%可信区间（CI)为0.681~1.002，P=0.052]，相当于在3年中任何时间死亡的危险降低17.5%(95%CI为-0.2~31.9)(均进行了中期分析校正）。沙美特罗单独治疗组、氟替卡松单独治疗组与安慰剂组相比，病死率没有显著性差异。

　　在急性加重、健康状况和肺功能方面，联合治疗组急性加重年发 生率为0.85 (95%CI为0.80"0.90)，安慰剂组为1.13 (95%CI为1.07" 1.20)，两组间急性加重比值比为0.75 (95%CI为0.69"0.81，P<0.001), 降低了25%。沙美特罗组和氟替卡松组急性加重年发生率明显低于安慰剂组。各组圣乔治呼吸问卷总分与基线值相比最初有所改善。与安慰剂组相比（基线时平均分为48.4，增加0.2分），联合治疗组变化最大（基线平均分为48.7，3年中平均减少3.0分）。同样，对于肺功能，联合治疗组基线平均FEV1为1.236L，平均增加0.029L，而安慰剂组基 线平均FEV1为1.257L，降低0.062L。3年期间平均来说，联合治疗组健康状况（圣乔治呼吸问卷评分减少3.1分）和肺量测定（FEV1增加0.092L)明显优于安慰剂组、沙美特罗组或氟替卡松组。

　　白内障和骨折的不良反应各组间无显著性差异。接受含氟替卡松药物治疗的患者其肺炎发生率较安慰剂组高（联合治疗组为19.6%, 氟替卡松组为18.3%，安慰剂组为12.3%，联合治疗组和氟替卡松组与安慰剂组相比均为P<0.001)。

结论

　　COPD患者联合治疗组全因病死率未达到预定的统计学差异。与安慰剂相比，沙美特罗/氟替卡松治疗的患者绝对死亡危险的可能性降低了2.6%，研究中确认的相对死亡危险降低了17.5%。此外，患者可从联合治疗组降低急性加重的发生频率、改善健康状况及肺功能方面获得临床收益。

讨论

        COPD的发病率和病死率在全球范围内仍呈升高趋势。吸烟是COPD最重要的发病危险因素。由于缺乏有效的控烟措施，所以可以预计在未来相当长的时间内，COPD的发病率和病死率仍会持续升高，继续成为一个严重的公共卫生问题。TORCH研究的目的是验证沙美特罗/氟替卡松3年的治疗能否降低所有原因导致的COPD病死率，全球共有42个国家的444个医学临床研究中心参与该研究。该研究结果发表于2007年的《新英格兰医学杂志》上，共有6112例患者随机双盲分成沙美特罗/氟替卡松、沙美特罗 、氟替卡松和安慰剂对照4个组。在这项研究中，与安慰剂组相比，沙美特罗/氟替卡松联合治疗组全因病死率降低水平没有达到预定的统计学显著水平。在研究的3年中，与安慰剂组相比，沙美特罗/氟替卡松联合治疗显著减少了急性加重次数，显著改善了健康状况和肺功能。

       沙美特罗/氟替卡松联合治疗组与安慰剂组相比，病死率降低水平没有达到统计学显著性可能有两个原因：第一，沙美特罗/氟替卡松对生存率没有影响。在这种情况下，研究结果提示观察到的症状和功能改善得益于延长生存期之外的其他作用机制。机制可能是病死率主要受目前尚未被识别的因素影响，而且这些因素对沙美特罗加氟替卡松联合疗法无反应；第二个可能原因，也是研究者认为更有可能的一个，是沙美特罗/氟替卡松确实对病死率有影响，但该研究没有达到能检测到这一作用的把握度。而且，第二次中期分析时间与最终分析时间很接近，提高了得出显著性差异所需的阈值。因此，尚需要更多研究来确定这些原因是否能解释主要结果还是另有其他原因。Calverley教授等对TORCH研究的病死率数据分别采用Cox比例风险模型和log-rank检验进行了事后分析，结果显示，与安慰剂组相比，接受沙美特罗/氟替卡松治疗的患者死亡风险相对降低23%~25%。

        次要研究终点结果数据与既往研究所观察到的情况相符，即与安慰剂相比，沙美特罗/氟替卡松联合疗法可显著减少急性加重次数(包括需要住院治疗的急性加重)，并同时伴有健康状况和肺功能(FEV1)持续改善。Celli教授等对TORCH研究中肺功能的数据进行了事后分析，以探讨药物治疗对中、重度COPD患者支气管扩张剂使用后肺功能下降速率的疗效。结果显示，沙美特罗/氟替卡松组或沙美特罗组、氟替卡松组与安慰剂组相比，均可显著延缓中、重度COPD 患者FEV1下降速率，从而延缓疾病进展。2009年美国胸科学会(ATS)年会指出这是第一个显示吸入药物（沙美特罗/氟替卡松）能延缓肺功能下降速率的研究。

        另外为评估沙美特罗/氟替卡松联用的相对有效性及GOLD分级对其的影响，Christine教授等对TORCH数据库进行了一个事后分析。结果显示与安慰剂组相比，不管基线GOLD分级如何，与其他治疗相比沙美特罗/氟替卡松联用都在更大程度上改善了患者的健康状况。相似地，沙美特罗/氟替卡松联用降低了各级患者死亡风险。各治疗组 不良事件发生率相似，且随着疾病程度的加重而增加。在TORCH研究中，沙美特罗/氟替卡松联用减少了中、重度患者急性发作，在GOLD各分级中健康状况和FEV1都有所改善。在GOLD II级患者中，与安慰剂相比，沙美特罗/氟替卡松复方制剂可能与病死率下降相关。这个结果与该研究所报道的整体研究人群相似。因此，对GOLDII级GOPD患者来说，沙美特罗/氟替卡松联用是一个有效的治疗方式。

        此外，由于样本量大，故本研究发现了一个重要的安全性问题，即接受含有氟替卡松的研究药物治疗的患者中被诊断为肺炎者较多。这一结果在既往使用吸入性糖皮质激素治疗COPD的研究中未曾报道。Calverley教授等对TORCH研究中有关肺炎的数据进行的事后分析表明，尚无证据显示积极治疗组和安慰剂组之间在至首次致死性肺炎的时间上存在差异。

专家点评

        尽管不像心血管疾病领域的研究样本例数达几万例，但在2000年左右，全世界对治疗COPD没有根本突破的大背景下，这一6000多例的有效样本数及其科学研究设计在COPD领域已经是一个里程碑。

　　TORCH研究是迄今为止第一项最大规模地观察药物治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD)病死率影响,而且作为一个结果报告的研究。沙美特罗/氟替卡松50μg/500μg (舒利迭）是第一个也是唯一一个被证明可降低COPD患者3年全因病死率、显著延缓肺功能下降速率即延缓疾病进展的药物。

　　使用沙美特罗/氟替卡松50μg/500μg使生存率提高的幅度在临床上具有重要意义，与使用他汀类药物在冠心病中所达到的幅度和戒烟计划在COPD中所达到的幅度相当，而且更可贵的是其对心血管系统可能是益处而不是风险。

　　该研究的次要研究终点也具有重要意义,尤其是沙美特罗/氟替卡松联合疗法可显著减少急性加重次数，并同时伴有健康状况和肺功能(FEV1)的持续改善。对急性加重的减少意味着可减少死亡和减少医疗费用,健康质量的改善可帮助患者更好地享受人生。

　　TORCH研究的结果显示，舒利迭产生的临床受益处可一致性地见于中度到极重度患者，并且不局限于一定有COPD急性加重规律发作病史的患者。TORCH研究及其后续事后分析的结果证实并扩展了现有的治疗指南。

　　TORCH研究的结果已经在全世界使COPD患者的治疗模式向更加规范的方向转变。

(白春学教授点评)